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有閾值的化學(xué)物質(zhì)

對于大多數(shù)不同種類的毒性物質(zhì),人們相信有一個臨界劑量,低于該劑量就不會發(fā)生不 利影響。對于這類有毒化學(xué)物質(zhì),可容忍的每日攝入量(TDI)應(yīng)確定如下,在最相關(guān)的研究 中采用最靈敏的終點(diǎn),最好包括飲用水中的管理經(jīng)驗(yàn)。

1)每日可容忍攝入量
每日可容忍攝入量(TDI)表示對食物和飲用水中某種物質(zhì)攝入總量的估計(jì)值,并以體 重作為基礎(chǔ)計(jì)算(mg/kg或μg/kg體重)。終生按此劑量攝入不會產(chǎn)生明顯的健康危害且 在一定的安全范圍之內(nèi)。
每日容許攝入量(ADIs)是針對食物中的食品添加劑和農(nóng)藥殘留制定的,是為了技術(shù)需 要或植物保護(hù)。對于飲用水中的化學(xué)污染物來說,往往沒有什么預(yù)期功能,術(shù)語“每日可容 忍攝入量”比“每日容許攝入量”更合適,因?yàn)樗鼧?biāo)志著容許,而非可接受。
多年來,聯(lián)合國糧農(nóng)組織(FAO)/世界衛(wèi)生組織(WHO)的食品添加劑聯(lián)合專家委員會 (JECFA)和聯(lián)合國糧農(nóng)組織/世界衛(wèi)生組織農(nóng)藥殘留聯(lián)席會議(JMPR)已經(jīng)就確定ADIs制 訂了一些原則(FAO/WHO,2009),這些原則已被采納,在適當(dāng)?shù)那闆r下,可以用來制定飲 用水水質(zhì)的準(zhǔn)則值。
由于TDIs代表終生最大可容忍攝入量,在短期內(nèi)的超量接觸不能被TDIs精確地表 達(dá)。如果個人長期平均攝入量并未顯著超過TDIs設(shè)定的水平,短期的超量接觸可能不需特 別關(guān)注。同時,在制訂TDI時一般包含很大的不確定性系數(shù)(見下文),以保證短期暴露于超過TDI水平時,對健康不會有任何嚴(yán)重后果。不過,如果在短時期內(nèi)接觸明顯超過TDI 水平,應(yīng)考慮是否會有潛在的急性作用。

未觀測到不良效應(yīng)的劑量(NOAEL)指化學(xué)物質(zhì)在單獨(dú)試驗(yàn)或觀察中,沒有發(fā)現(xiàn)對健康 有可測到的有害作用時的最高劑量或濃度。犖犗犃犈犔要以長期試驗(yàn)作為基礎(chǔ),最好是經(jīng)飲 用水?dāng)z入試驗(yàn)。不過,從短期試驗(yàn)和其他攝入、接觸方式(如食物、空氣)試驗(yàn)獲得的 犖犗犃犈犔狊也可以應(yīng)用。 在沒有或缺乏犖犗犃犈犔資料時,可以使用最低觀測到不良效應(yīng)的劑量(LOAEL)計(jì)算 犜犇犐。犔犗犃犈犔指化學(xué)物質(zhì)對健康有可觀測到的有害作用的最低劑量或濃度。當(dāng)用 犔犗犃犈犔替代犖犗犃犈犔計(jì)算犜犇犐時,通常要另加不確定性系數(shù)進(jìn)行修正(見下文)。
3)基準(zhǔn)劑量
近年來,利用基準(zhǔn)劑量(BMD)或基準(zhǔn)劑量置信下限(BMDL)計(jì)算有閾值化學(xué)物質(zhì)的 犜犇犐/犃犇犐狊的方法越來越多地被優(yōu)先使用(IPCS,1994)。當(dāng)某種有毒化學(xué)物質(zhì)的劑量 效應(yīng)模型有足夠的、合適的數(shù)據(jù)支持時,犅犕犇犔狊可替代犖犗犃犈犔狊用于計(jì)算以健康為基礎(chǔ) 的準(zhǔn)則值。若如此做,便不需要考慮另加不確定性系數(shù)修正犔犗犃犈犔帶來的影響。犅犕犇犔 是指用一定的統(tǒng)計(jì)學(xué)模型求得的受試物引起一定比例(定量資料為10%,定性資料為 5%)出現(xiàn)不良反應(yīng)劑量的置信區(qū)間下限值。犅犕犇犔是依據(jù)臨界效應(yīng)的劑量 效應(yīng)關(guān)系的 全部數(shù)據(jù)得出,相比單劑量的 犖犗犃犈犔以及犔犗犃犈犔 增加了可靠性和準(zhǔn)確性(IPCS, 2009)。

 
4)不確定性系數(shù)
在食品添加劑、農(nóng)藥和環(huán)境污染物的犃犇犐狊和犜犇犐狊確定中,不確定性(或安全性)系數(shù) 已被廣泛應(yīng)用。確定這些系數(shù)要求有專家的判斷,并對可用的科學(xué)資料審慎地加以論證。 為了使用犖犗犃犈犔或犔犗犃犈犔或犅犕犇/犅犕犇犔確定準(zhǔn)則值時得出的結(jié)果最具生物學(xué) 意義,引入不確定性系數(shù)。
涉及一般人群的接觸劑量時,以動物實(shí)驗(yàn)臨界效應(yīng)得出的犖犗犃犈犔或犅犕犇/犅犕犇犔通 常要除以不確定性系數(shù)100。這里還有兩個10倍系數(shù),其一是物種間差異,另一個是人群中 個體間差異(見表8.2)。另外的不確定性系數(shù)還可能來自數(shù)據(jù)資料的不足和有害作用的嚴(yán) 重性和不可逆性。
當(dāng)物種間有差異時,例如,人對有毒物質(zhì)沒有實(shí)驗(yàn)動物敏感時,可用小于10的系數(shù)。不 充分的試驗(yàn)或數(shù)據(jù),包括用犔犗犃犈犔替代犖犗犃犈犔進(jìn)行確定的情況,以及試驗(yàn)時間比實(shí)際預(yù) 期時間要短時,都需要用不確定性系數(shù)修正。在某些情況下,由于有害作用的性質(zhì)或嚴(yán)重性 有理由附加不確定性系數(shù),這里包括試驗(yàn)終點(diǎn)出現(xiàn)胚胎畸形,或測定犖犗犃犈犔的終點(diǎn)表征可能有致癌作用等。在后一種情況下,準(zhǔn)則值用TDI方法確定要優(yōu)于用理論危險性外推的方 法,且對致癌化學(xué)物質(zhì)要追加不確定性系數(shù)。 對那些不確定性系數(shù)大于1000的物質(zhì),為了強(qiáng)調(diào)在這些準(zhǔn)則值中存在具有較高程度的 不確定性,把這些準(zhǔn)則值定為暫行值。較高的不確定性系數(shù)表明準(zhǔn)則值可能比在實(shí)際人群 中產(chǎn)生健康影響的濃度要低得多。當(dāng)有新的研究資料出現(xiàn)時,具有高不確定性系數(shù)的準(zhǔn)則 值很可能需要進(jìn)行修改。 選擇和應(yīng)用不確定性系數(shù)確定化學(xué)物質(zhì)的準(zhǔn)則值具有重要意義,不確定性系數(shù)的微小 變化就會使準(zhǔn)則值產(chǎn)生明顯改變。對于那些有足夠的可信數(shù)據(jù)的污染物,準(zhǔn)則值的確定應(yīng) 采用較小的不確定性系數(shù)。但對于大多數(shù)污染物而言,一般都具有較大的科學(xué)不確定性,需 要使用相對較大的不確定性系數(shù)。采用不確定性系數(shù)使得化學(xué)物質(zhì)的性質(zhì)和所用數(shù)據(jù)的特 性在確定準(zhǔn)則值時得到考慮。
5)使用特定化學(xué)物質(zhì)的調(diào)節(jié)系數(shù)替代不確定性系數(shù)
目前,在確定犜犇犐狊時,越來越多使用對化學(xué)物質(zhì)作用方式的現(xiàn)有認(rèn)識來減少對默認(rèn)值 假定的依賴。這種方法不使用默認(rèn)的不確定性系數(shù)(如對于種間差異和種內(nèi)差異不確定系 數(shù)都是簡單的一個10),而依靠由定量的毒理動力學(xué)和毒理動態(tài)學(xué)確定特定化學(xué)物質(zhì)的調(diào)節(jié) 系數(shù)(CSAF)外推種間和種內(nèi)差異(IPCS,2005)。因此以前犆犛犃犉狊也被叫作“基于數(shù)據(jù)的 不確定性系數(shù)”。目前比較成熟的犆犛犃犉方法主要是利用生理學(xué)基礎(chǔ)的藥代動力學(xué)模型替 代原本用于調(diào)節(jié)種間差異以及接觸途徑差異(如吸入和經(jīng)口)的默認(rèn)值。
6)攝入量的相對分?jǐn)?br /> 對于已經(jīng)建立準(zhǔn)則值的化學(xué)物質(zhì)來說,飲用水通常不是人類接觸的唯一來源。反而在 許多情況下,經(jīng)由飲用水接觸或攝入的化學(xué)污染物的量遠(yuǎn)小于其他途徑如食物、空氣以及生 活消費(fèi)品。因此,在制定各項(xiàng)準(zhǔn)則和危險性管理策略時需要考慮犃犇犐或犜犇犐分配給不同 來源的容許值比例。這種方式可以保證每日各種來源的總攝入量(包括飲用水中所含該物 質(zhì)濃度接近或達(dá)到準(zhǔn)則值)不會超過犃犇犐或犜犇犐。
在確定準(zhǔn)則值時,只要條件允許,都需采用通常從飲用水中攝入量占總攝入量比例的數(shù) 據(jù)(以食物、空氣和飲用水平均量為基礎(chǔ))或者以物理和化學(xué)性質(zhì)為基礎(chǔ)估算的攝入量。由 于食物(如農(nóng)藥殘留)和水是最主要的化學(xué)物質(zhì)暴露來源,確定這兩種途徑的暴露量尤為重 要。而完成上述過程需要有大量高品質(zhì)的關(guān)于世界上不同國家地區(qū)飲食攝入習(xí)慣的數(shù)據(jù), 通過采集到的數(shù)據(jù)估算經(jīng)由食物攝入的比例和經(jīng)由飲用水?dāng)z入的比例。
在沒有合適的關(guān)于飲用水和食物暴露量信息時,可以用分配因子一定程度上反映經(jīng)由 飲用水?dāng)z入的各種化學(xué)物質(zhì)的每日總量。在沒有充足暴露數(shù)據(jù)的條件下,可由比較廣泛認(rèn) 可的經(jīng)驗(yàn)得出一個合理的且仍有保護(hù)意義的水平。一般認(rèn)為由飲用水?dāng)z入量占每日總攝入 量的20%,這個值較之前的過分保守的10%有所增加。分配因子從10%提升到20%是由 于化學(xué)物質(zhì)逐漸地被再評估,總暴露量也要根據(jù)評估的更新而更新。因此,本版本中并非所 有舊版本包含的準(zhǔn)則值反映了這一變化。在某些情況下,例如對于一些消毒副產(chǎn)物,有明顯 證據(jù)表明這些物質(zhì)經(jīng)食物攝入量極少,但是飲用水的分配量可高達(dá)80%,這一數(shù)字仍為其他 來源留有余地。而對于一些農(nóng)藥,可能以殘留物的形式存在食物中并被人體攝入,飲用水的 分配量應(yīng)低至1%。
關(guān)于選擇分配因子理由的詳細(xì)說明是評估的重要組成部分,可以輔助成員國因地制宜地將準(zhǔn)則值合理地合并或修改到各自的國家規(guī)范中。同時可以輔助做出合理的應(yīng)急方案以 針對潛在的超過準(zhǔn)則值的情況。作為一般原則,污染物濃度不允許超過準(zhǔn)則值且應(yīng)盡量保 持在較低的水平。 雖然在大多數(shù)情況下這些選定數(shù)值適用于估算水中污染物的其他攝入途徑(如吸入和 皮膚吸收),但在某些情況下(如通風(fēng)設(shè)備有限),相關(guān)部門會愿意將吸入和皮膚暴露估算在 內(nèi)以使準(zhǔn)則值適應(yīng)當(dāng)?shù)氐那闆r(見8.2.9節(jié))。 人體營養(yǎng)需要一些必要的元素,所以在制定準(zhǔn)則值以及確定分配因子時,有必要確定經(jīng) 由食物的每日最小攝入量和暴露量以確保不會和人體的營養(yǎng)需要產(chǎn)生明顯的沖突。
7)默認(rèn)假設(shè)
有兩個變量,消費(fèi)者每日消費(fèi)水量和消費(fèi)者的體重。因此為了確定準(zhǔn)則值,有必要進(jìn)行 一些假定。默認(rèn)值的假設(shè)對于一個成年人來說,其每日消費(fèi)水量現(xiàn)假定為2L,其體重則假 定為60kg。
某些情況下,由于考慮到某一物質(zhì)特別容易傷害兒童時,準(zhǔn)則值的設(shè)定以兒童為基礎(chǔ)。 此時,默認(rèn)攝入量設(shè)定為1L,體重為10kg;對于人工喂養(yǎng)的嬰兒這類最易受傷害的人群,則 設(shè)定攝入量為0.75L,體重為5kg。
8)有效數(shù)字
用計(jì)算的犜犇犐來確定準(zhǔn)則值,一般四舍五入到一位有效數(shù)字。在某些情況下,犃犇犐只 有一位有效數(shù)字,由犑犈犆犉犃或犑犕犘犚設(shè)置用于計(jì)算準(zhǔn)則值。準(zhǔn)則值一般均四舍五入為一 位有效數(shù)字,以反映其不確定性。例如,實(shí)驗(yàn)動物毒性數(shù)據(jù),所作的接觸假設(shè)和不確定系數(shù) 的選擇。在少數(shù)情況下,發(fā)現(xiàn)準(zhǔn)則值四舍五入到兩位有效數(shù)字是適當(dāng)?shù)?,因?yàn)樗纳嵛迦氲挠?響取決于單位。例如,將1.5μg/L四舍五入至2.0μg/L產(chǎn)生的影響要比將1.5mg/L四舍 五入至2.0mg/L小,這些都要根據(jù)具體情況。
對于中間值(狓.5)的舍入規(guī)則一般是向上進(jìn)入,以符合通用約定。以下是四舍五入到一 位有效數(shù)字的例子:1.25變?yōu)椋?,0.73變?yōu)椋埃罚保底優(yōu)椋病?br />

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